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Des ingénieurs modélisent des mutations provoquant une résistance aux médicaments – Actualite-sante

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Qu'il s'agisse d'une souche bactérienne résistante aux médicaments ou de cellules cancéreuses qui ne réagissent plus aux médicaments destinés à les tuer, diverses mutations rendent les cellules résistantes aux produits chimiques et des approches de "deuxième génération" sont nécessaires. Maintenant, une équipe d'ingénieurs de Penn State peut avoir un moyen de prédire les mutations qui se produiront chez les personnes, créant ainsi une voie plus facile pour créer des produits pharmaceutiques efficaces.

"La conception de médicaments basée sur la structure fonctionne très bien", a déclaré Justin Pritchard, professeur adjoint. de génie biomédical et titulaire de la chaire d'entreprise Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck Early Career. «C'est un écosystème technologique incroyable, mais il faut quand même le pointer vers un ensemble de mutations de résistance.»

La pratique courante pour développer des médicaments consiste à modéliser la structure des produits chimiques et leurs cibles cellulaires pour tuer des agents pathogènes spécifiques ou des cellules cancéreuses. . Une fois que les mutations commencent à changer les cellules, le traitement nécessite de nouveaux médicaments. Cependant, une variété de mutations peuvent se produire et les développeurs de médicaments doivent cibler la mutation appropriée pour tuer l'agent pathogène ou les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont voulu découvrir ce qui pousse les mutations à se développer dans le monde réel afin de pouvoir choisir les mutations les plus efficaces à cibler. Ils rapportent aujourd'hui (24 mars) dans Cell Reports qu'ils ont découvert que la mutation la plus résistante aux médicaments n'était pas nécessairement la mutation qui dominait. "La survie des plus aptes" ne s'est pas toujours maintenue et le ciblage devrait viser la mutation la plus probable plutôt que la plus résistante, du moins pour certains cancers.

"Nous devons non seulement comprendre la biophysique", a déclaré Pritchard. "Nous devons également comprendre la dynamique de l'évolution."

La résistance aux médicaments est un problème lors du traitement des maladies causées par des bactéries, des virus et des cancers, mais les chercheurs ont choisi d'étudier les mutations dans les cancers parce que la compréhension des mutations dans les cellules cancéreuses est plus simple. Les mutations des bactéries et des virus ont deux composantes – ce qui se passe dans les cellules et ce qui se produit lorsque les bactéries ou les virus se propagent d'hôte en hôte. Parce que le cancer n'est pas, chez l'homme, contagieux, travailler avec les cellules cancéreuses supprime une partie de la source potentielle de mutations.

"Si nous supprimons l'aspect communautaire de la transmission, nous pouvons étudier uniquement le novo, ou" à partir de rien " , «génération de mutations», a déclaré Pritchard.

Les chercheurs ont examiné les données existantes sur la leucémie et trois autres types de cancer. La base de données sur la leucémie était la plus vaste et la plus complète. Ils ont utilisé des algorithmes similaires à ceux utilisés pour modéliser le déroulement des réactions chimiques en physique chimique. Dans ce cas, ils ont utilisé les simulations pour modéliser le fonctionnement de l'évolution.

"Nous essayons de créer une approche généralisée pour obtenir les nombres que nous utilisons dans les modèles", a déclaré Pritchard. «Pour ce faire, nous n'avons pas« ajusté »le modèle, mais utilisé des données obtenues à partir d'expériences et de mise à l'échelle.»

Créer un moyen d'obtenir des données pour des cas généralisés plutôt que pour des individus augmenterait la possibilité d'utiliser cette méthode pour une variété de

"Nous avons exécuté le modèle et il a fait correspondre les données cliniques à un degré bien meilleur que ce à quoi je m'attendais", a déclaré Pritchard. «Nous l'avons fait à partir des premiers principes (hypothèses de base).»

À mesure que les cellules cancéreuses se divisent, les erreurs commises lors de la copie de l'ADN entraînent des mutations. Une lettre d'ADN peut être remplacée par erreur par une autre, mais ces erreurs ne sont pas complètement aléatoires. Certaines lettres se substituent plus facilement à d'autres, et ces mutations se produisent donc plus souvent. Cela crée un biais de mutation – certaines substitutions sont plus probables. Ainsi, la probabilité d'une erreur, et non la réduction de la sensibilité aux médicaments, peut prédire les mutations de résistance que de vrais patients développent.

"Nous ne devons pas toujours nous concentrer sur la mutation de résistance la plus forte car il existe d'autres forces évolutives qui dictent ce que qui se passe dans le monde réel ", a déclaré Pritchard. "Parfois, la résistance aux médicaments repose sur des événements aléatoires biaisés."

Les chercheurs ont découvert que les mutations aléatoires biaisées jouaient un grand rôle dans l'évolution de la résistance dans la leucémie. Ils ont trouvé des résultats similaires avec les cancers du sein, de la prostate et de l'estomac, bien que la taille de l'effet ne soit pas aussi grande.

"Les données ne sont pas aussi solides dans le contexte de la prostate et du cancer du sein", a déclaré Pritchard. "Dans le cancer du poumon non à petites cellules, nous n'avons pas vu cet effet du tout."

Selon les chercheurs, il existe de nombreux endroits où le biais évolutif crée une abondance de mutations qui ne sont pas les souches les plus résistantes, mais il est un spectre avec des leucémies à une extrémité; cancers du sein, de la prostate et de l'estomac au milieu; et le cancer du poumon non à petites cellules à l'autre extrémité.

"Notre analyse établit un principe de conception rationnelle des médicaments: lorsque l'évolution favorise le mutant le plus probable, la conception des médicaments devrait en faire de même", ont déclaré les chercheurs.

ce projet était Scott M. Leighow, étudiant au doctorat et Chuan Liu, un scientifique invité maintenant retourné à la pratique médicale à Shanghai; et les co-auteurs Haider Inam, étudiant au doctorat, et Boyang Zhao, scientifique de données professionnel invité; tous à Penn State.

L'Institut national d'imagerie biomédicale et de bio-ingénierie a soutenu cette recherche.

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