Home / Santé / Lorsqu'elle est incontrôlée et surabondante, une protéine qui protège contre les oxydants nocifs semble alimenter l'élargissement du foie et peut être liée à l'hôte de conditions métaboliques – Actualite-sante

Lorsqu'elle est incontrôlée et surabondante, une protéine qui protège contre les oxydants nocifs semble alimenter l'élargissement du foie et peut être liée à l'hôte de conditions métaboliques – Actualite-sante

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Toute la vie est mise à l'épreuve par les oxydants – molécules réactives ou composés qui éliminent les électrons des autres molécules – souvent avec des effets néfastes, communément appelés stress oxydatif. Par conséquent, tous les organismes ont développé des défenses antioxydantes spécialisées. Chez l'homme et d'autres animaux multicellulaires, cette défense dépend d'une protéine appelée NRF2 et de son inhibiteur, KEAP1.

Dans une nouvelle étude, publiée le 24 février 2020 dans le Journal of Hepatology une équipe de scientifiques , dirigé par des stagiaires postdoctoraux Feng He, PhD, et Laura Antonucci, PhD, et l'auteur principal Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à la University of California San Diego School of Medicine, suggèrent qu'une exposition prolongée à NRF2 et KEAP1 pourrait contribuer à hypertrophie du foie et stéatose hépatique.

NRF2 (facteur nucléaire lié au facteur 2 érythroïde 2) est le maître régulateur de la réponse antioxydante. Lorsque les cellules sont saines et non stressées par les oxydants, les niveaux de NRF2 sont maintenus bas par KEAP1 (protéine 1 associée à ECH de type Kelch), qui dégrade constamment NRF2.

Mais en réponse au stress oxydatif, KEAP1 est inactivé, libérant NRF2 de sa prise inhibitrice. Les niveaux de NRF2 s'accumulent ensuite dans la cellule avec la protéine entrant dans le noyau, où il stimule l'expression de nombreux gènes qui codent pour des enzymes et d'autres protéines qui détoxifient les oxydants nocifs.

"En étant en mesure de réduire l'impact dévastateur du stress oxydatif, le On pense depuis longtemps que le système KEAP1-NRF2 nous protège du cancer et du vieillissement ", a déclaré Karin. "Et beaucoup d'efforts ont été consacrés au développement d'activateurs NRF2 pour la prévention du cancer et les maladies liées à l'âge. Beaucoup de ces composés sont vendus dans les magasins d'aliments naturels comme remèdes anti-âge."

Mais les recherches de ces dernières années ont montré que plusieurs cancers, y compris les cancers du foie et du poumon, abritent des mutations qui dissocient NRF2 de KEAP1, ce qui suggère que l'activation persistante de NRF2 n'est peut-être pas une si bonne chose après tout. Certains chercheurs pensent maintenant que les cellules cancéreuses peuvent réellement utiliser NRF2 pour se protéger des radiations et de la chimiothérapie.

En utilisant un nouveau modèle de souris dont les cellules hépatiques expriment une forme de NRF2 résistante à KEAP1, Karin et ses collaborateurs ont découvert que l'activation persistante de NRF2 chez ces souris a entraîné une hypertrophie rapide et spectaculaire du foie, connue sous le nom d'hépatomégalie. Chez l'homme, l'hépatomégalie peut apparaître après un surdosage d'insuline, une exposition à diverses toxines, certaines infections virales et bactériennes ou comme indicateur d'une maladie sous-jacente, comme la cirrhose et le cancer du foie.

Parce que l'hépatomégalie induite par NRF2 est similaire à l'hépatomégalie induite par l'insuline hépatomégalie, qui repose sur l'activation d'une protéine kinase appelée AKT, l'équipe de recherche a étudié l'implication de l'insuline et de l'AKT dans l'hépatomégalie induite par NRF2.

Bien qu'aucune preuve de production excessive d'insuline n'ait été découverte, les scientifiques ont découvert que l'AKT (autrement connu comme la protéine kinase B) a été activée dans les foies exprimant la forme résistante à la dégradation de NRF2. Les scientifiques ont également découvert que l'inhibition de l'AKT provoquait une inversion complète de l'hépatomégalie et une restauration rapide de la taille et de la physiologie normales du foie chez la souris. Et que l'activation chronique de NRF2 provoque une production persistante de facteurs de croissance qui activent l'AKT.

En collaboration avec l'auteur co-correspondant Beicheng Sun, MD, chirurgien du foie à la Nanjing University Medical School en Chine, l'équipe a également signalé que l'hépatomégalie humaine qui est causée soit par exposition à des toxines soit par hépatite auto-immune entraîne également l'activation de NRF2, une signalisation accrue des facteurs de croissance et une stimulation de l'activité de l'AKT.

En plus de l'élargissement du foie, les scientifiques ont déclaré que l'activation persistante de NRF2 produisait une accumulation excessive de graisse et de glycogène, suggérant que NRF2 pourrait impliqué dans la stéatose hépatique, comme la stéatose hépatique non alcoolique et la stéatohépatite non alcoolique – troubles métaboliques courants affectant des millions d'Américains.

Les nouvelles découvertes, a déclaré Karin, suggèrent que les inhibiteurs de l'AKT, dont certains ont déjà été évalués chez l'homme pour leur activité anticancéreuse, peut être efficace dans le traitement et l'inversion de l'hépatomégalie, qui af affecte plus de 200 millions de personnes dans le monde.

Les co-auteurs incluent: Shinichiro Yamachika, Zechuan Zhang, Koji Taniguchi et Atsushi Umemura, tous à UC San Diego; Georgia Hatzivassiliou et Merone Roose-Girma, Genentech; Miguel Reina-Campos, Angeles Duran Molina, Maria T. Diaz-Meco et Jorge Moscat, Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute.

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