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De nouvelles méthodes potentielles pour les thérapies contre la dystrophie musculaire de Duchenne – Actualite-sante

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Les chercheurs ont identifié un groupe de petites molécules qui pourraient ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapies pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie non encore guérie qui se traduit par un affaiblissement et une perte musculaires dévastateurs. Les molécules testées par l'équipe de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie ont facilité la répression d'un gène spécifique, l'utrophine, dans les cellules musculaires de la souris, permettant au corps de produire plus de protéines d'utrophine, qui peuvent être remplacées par de la dystrophine, une protéine dont l'absence provoque la DMD. Ces résultats ont été publiés ce mois-ci dans Scientific Reports .

"Nous essayons de trouver des thérapies qui rétabliront la fonction musculaire d'un patient sans recourir à la thérapie génique", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Tejvir S. Khurana, MD, PhD, professeur de physiologie et membre du Pennsylvania Muscle Institute. "L'augmentation de l'utrophine est un objectif majeur de la recherche sur la dystrophie musculaire. Alors que, idéalement, nous remplacerions la dystrophine manquante chez les patients, il existe un certain nombre de problèmes techniques et immunologiques associés à cette approche."

L'introduction de la dystrophine par thérapie génique est un défi pour deux raisons principales: Premièrement, le gène de la dystrophine est extrêmement grand. Il nécessite une réduction importante des effectifs et une conversion en micro-dystrophine pour s'adapter aux vecteurs viraux associés à l'adéno utilisés cliniquement pour la thérapie génique. Le deuxième défi est le système immunitaire. Puisque le corps du patient n'a jamais produit de dystrophine, il interprète la nouvelle protéine micro-dystrophine comme un envahisseur étranger hostile et des attaques, ce qui peut entraîner des événements indésirables et annuler tous les avantages.

"Nous utilisons une approche qui tente d'augmenter les niveaux d'utrophine dans le corps car ils ont des caractéristiques fonctionnelles et une structure génétique similaire à la dystrophine. Puisque le corps la produit déjà, le système immunitaire reconnaît la protéine comme étant la sienne du corps et ne l'attaque pas ni les cellules qui la produisent, même exprimé ", a déclaré Khurana.

Il y a eu d'autres tentatives d'utiliser l'utrophine comme substitut de la dystrophine en utilisant des médicaments, mais ces méthodes se sont concentrées sur la stimulation de l'utrophine en activant le" promoteur ", la partie d'un gène qui déclenche le processus de son expression chez une personne. Utilisant la métaphore d'essayer de déplacer une voiture, Khurana a dit que cette approche est comme appuyer sur la pédale d'accélérateur.

Cependant, il existe également des mécanismes dans le corps qui limitent l'expression des protéines. Cela rend simplement la stimulation de la production d'utrophine similaire à la pression sur la pédale d'accélérateur d'un véhicule lorsque le frein est activé: il peut y avoir un peu de mouvement, mais pas beaucoup.

Khurana et son équipe, y compris le premier auteur Emanuele Loro, PhD, une recherche en physiologie associé à Penn Medicine, a décidé d'essayer une approche qui serait similaire à desserrer le frein de stationnement. Ils croient qu'en maîtrisant la répression avec des drogues, le corps produirait naturellement plus d'utrophine qu'il fabriquait déjà. Le processus est appelé «régulation positive» et ils espéraient qu'il couvrirait la dystrophine manquante.

Les chercheurs ont testé une collection – appelée «bibliothèque» – de différentes petites molécules dans un test cellulaire d'utrophine qu'ils ont développé. Grâce à cela, ils ont trouvé 27 "succès" prometteurs. Après avoir classé leur efficacité à l'aide d'un algorithme qu'ils ont développé, appelé Hit to Lead Prioritization Score (H2LPS), 10 molécules ont été largement testées dans des lignées cellulaires musculaires et la molécule la plus performante, la trichostatine A (TSA), a été testée sur un modèle murin de muscle Dystrophie où elle a conduit à des améliorations significatives de la structure et de la fonction musculaire.

Avec les molécules qu'ils ont identifiées, Khurana et son équipe pensent qu'ils ont trouvé des moyens potentiels de développer des thérapies pour traiter les patients DMD. Les tests en sont encore à leurs débuts, mais Khurana est très enthousiasmé par les portes que cette découverte ouvrira.

"Nos prochaines étapes ici seront de faire plus de projections pour identifier de nouveaux hits en utilisant des bibliothèques chimiquement diverses", a déclaré Khurana. «Il s'agit d'une approche complètement nouvelle pour augmenter l'utrophine dans cette condition, et nous sommes très désireux de la tester plus avant et de la mettre éventuellement à l'essai clinique.»

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