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Comment les cellules cancéreuses renforcent les signaux environnementaux normaux pour consommer de l'énergie – Actualite-sante

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En utilisant des cellules cancéreuses du poumon humain, des chercheurs de l'UT Southwestern ont découvert comment les cellules modulent en général leur consommation d'énergie en fonction de leur environnement et, en outre, comment les cellules cancéreuses remplacent ces signaux pour maximiser la consommation d'énergie. Les résultats, publiés cette semaine dans Nature prolongent un rapport de l'année dernière dans lequel le même groupe a découvert que le squelette de la cellule peut favoriser la croissance des cellules cancéreuses dans les métastases ou en cas d'agression par chimiothérapie.

"Cellules cancéreuses connaître des conditions mécaniques variables pendant la croissance et la propagation de la tumeur, nous nous sommes donc demandé si les conditions mécaniques affectaient également la glycolyse – la consommation d'énergie de la cellule. La glycolyse améliorée est une caractéristique du cancer ", explique Gaudenz Danuser, Ph.D., professeur de biologie cellulaire et président du département de bioinformatique de Lyda Hill.

La mécanique du microenvironnement de la cellule a un impact sur les fonctions cellulaires comme la croissance, la survie, la mort et les changements de forme cellulaire, dit Danuser. Tous ces comportements nécessitent de l'énergie, mais Danuser dit qu'il n'a jamais été étudié comment les cellules pourraient changer leur consommation d'énergie en fonction de leur microenvironnement.

Les cellules peuvent détecter la rigidité des tissus / matériaux qui les entourent grâce aux protéines qui composent leur squelette , il dit. Les cellules pulmonaires en particulier s'étirent et se contractent à chaque respiration; cependant, les tissus pulmonaires se raidissent lorsque certaines conditions se développent, comme la fibrose pulmonaire ou le cancer. L'équipe de Danuser a entrepris d'étudier l'interaction entre la consommation d'énergie et la rigidité des tissus. Ils ont d'abord développé des cellules pulmonaires normales sur des surfaces rigides et molles séparément – verre recouvert d'un collagène rigide ou verre recouvert d'un collagène plus doux et plus gélatineux. Ils ont constaté en mesurant les métabolites de dégradation que les cellules cultivées sur des surfaces molles diminuent régulièrement leur consommation d'énergie: surface rigide – plus de métabolites; surface molle – moins de métabolites.

L'équipe a ensuite étudié comment cela était contrôlé et a notamment demandé si les cellules produisaient la même quantité d'une enzyme critique, la phosphofructokinase (PFK), nécessaire au métabolisme du glucose. En marquant le PFK de sorte qu'il brille en vert et que les cellules en croissance contenant cette enzyme marquée sur des surfaces molles et dures, l'équipe a découvert que la même quantité d'enzyme avait été fabriquée initialement, mais beaucoup moins dans les cellules cultivées sur des surfaces molles. Ils ont conclu que quelque chose devait détecter la surface molle, puis nettoyer le PFK après sa fabrication.

Ensuite, l'équipe se demandait si les cellules cancéreuses du poumon se comportaient de la même manière. Ils ont donc fait croître des cellules pulmonaires cancéreuses sur les mêmes surfaces rigides et molles. Ils ont trouvé beaucoup d'énergie utilisée sur la surface rigide, tout comme les cellules saines. Mais ils ont également constaté une consommation d'énergie élevée sur les surfaces molles, basée à nouveau sur la mesure des métabolites de dégradation.

Pour confirmer si cela s'est effectivement produit dans les poumons intacts, l'équipe a mesuré les mêmes métabolites dans les tissus – sains et tumoraux – prélevés sur les patients. . À l'aide d'un outil de mesure informatisé, ils ont pu approximer les niveaux de PFK dans des cellules individuelles poussant dans le centre plus doux du poumon, près des branches rigides des voies respiratoires et dans les tumeurs. Les cellules des tumeurs et celles qui se développent près des branches des voies respiratoires avaient régulièrement des niveaux plus élevés de PFK que celles qui se développent au centre du poumon, comme le prédit les expériences avec des cellules cultivées en laboratoire.

"Ces expériences nous ont permis de conclure qu'il y a effectivement une sorte de régulation mécanique du métabolisme cellulaire et que les cellules cancéreuses peuvent l'emporter sur cette régulation ", explique Danuser, titulaire de la Chaire distinguée Patrick E. Haggerty en sciences biomédicales fondamentales.

Les chercheurs ont ensuite estimé que la détection de la raideur devait en quelque sorte être liée à le squelette de la cellule, qui lui-même peut changer dynamiquement de rigide à plus souple, selon ce que fait la cellule. À l'aide de microscopes et de logiciels informatiques qu'ils ont eux-mêmes écrits, ils ont examiné les squelettes des cellules cultivées sur des surfaces rigides et molles. Sur des surfaces rigides, ils ont découvert que le squelette cellulaire contenait des câbles protéiques plus longs et plus épais; sur les surfaces molles, le matériau du squelette était plus court, moins groupé et plus incurvé.

Ils savaient par leurs expériences que PFK, l'enzyme limitante de la glycolyse, est en quelque sorte retiré après sa fabrication si les cellules sont cultivées sur des tissus plus mous. Cette découverte a amené les chercheurs à rechercher un lien entre le squelette de la cellule et son système pour la soi-disant dégradation des protéines, ou l'élimination des enzymes inutiles. L'équipe a systématiquement épuisé des cellules chacune des 18 protéines identifiées dans une analyse bioinformatique comme des candidats ciblant la PFK pour la dégradation. Ils ont demandé lequel de ces candidats, une fois enlevé, augmenterait la consommation d'énergie de la cellule, imitant la dérogation observée dans les cellules tumorales pulmonaires.

Ils ont trouvé la protéine TRIM21.

Les chercheurs ont découvert que les faisceaux de squelettes cellulaires plus épais séquestraient le TRIM21 et l'empêcher de cibler d'autres protéines pour la destruction. Lorsque la cellule se développe sur une surface plus molle, les faisceaux sont minces, libérant TRIM21 et lui permettant d'interagir avec le PFK, de sorte que l'enzyme se dégrade et que le métabolisme du glucose est ainsi réduit, explique Danuser. Les cellules cancéreuses régulent leur squelette différemment: le TRIM21 reste collé au squelette, empêché de cibler les enzymes métaboliques pour la dégradation et de maintenir un métabolisme élevé.

agrégation de la protéine TRIM21. Au lieu de coller au squelette cellulaire, le TRIM21 se colle à lui-même, le rendant inactif.

"Cette étude établit un mécanisme de glycolyse mécaniquement régulée via la dégradation TRIM21 de PFK dans une voie qui implique le squelette de la cellule et affecte finalement la disponibilité d'énergie dans des cellules saines et cancéreuses ", explique Danuser. "Dans les cellules cancéreuses, la suppression de la fonction TRIM21 par séquestration peut contribuer à la caractéristique métabolique de la malignité: la capacité de garder l'énergie à venir malgré les changements dans son environnement."

Les co-auteurs de l'UTSW incluent Tadamoto Isogal, Boning Gao, John Minna, Robert Bachoo et Ralph DeBerardinis. D'autres personnes impliquées dans l'étude comprennent Rossana Lazcano et Luisa Solis de l'UT MD Anderson Cancer Center et Linqing Li et Christopher Chen, tous deux de l'Université Harvard et de l'Université de Boston.

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