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Cibler les cellules immunitaires du turncoat pour traiter le cancer – Actualite-sante

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Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié un mécanisme par lequel les cellules T régulatrices, qui suppriment les réponses immunitaires, adaptent leur métabolisme pour prospérer dans le microenvironnement sévère de la tumeur. Ce mécanisme, l'étude conclut, est exclusivement engagé par les cellules T régulatrices (T regs ) qui résident dans les tumeurs et pourraient être perturbées pour cibler sélectivement ces T regs et amplifier les effets du cancer immunothérapie.

"On sait depuis longtemps que les T regs trouvés dans les tumeurs protègent les cellules cancéreuses contre les attaques immunitaires, donc contrer T regs serait une stratégie importante pour l'immunothérapie anticancéreuse, ", explique Ping-Chih Ho, membre associé de la succursale de Lausanne de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, qui a dirigé l'étude. "Mais un obstacle majeur à de telles interventions est que la suppression systémique de l'activité Treg peut provoquer de graves réactions auto-immunes. Nous avons découvert une approche potentielle pour surmonter ce problème, une approche qui cible sélectivement les T regs dans les tumeurs et pourrait donc prévenir de tels effets néfastes. "

T regs jouent un rôle essentiel dans les tissus sains, où ils préviennent les maladies auto-immunes et facilitent la cicatrisation. Mais, lorsqu'ils sont recrutés dans des tumeurs, les T regs contrecarrent également les réponses immunitaires anti-cancéreuses – et l'immunothérapie. L'étude actuelle, publiée dans Nature Immunology identifie une protéine qui stimule les adaptations métaboliques des regs intratumoraux de T . Les chercheurs montrent dans un modèle de mélanome de souris que cibler cette protéine avec un anticorps augmente considérablement l'efficacité de l'immunothérapie sans provoquer d'effets secondaires auto-immunes.

Les noyaux des tumeurs sont souvent acides et privés d'oxygène et de nutriments vitaux, ce qui force les cellules résidentes d'adapter leur métabolisme pour survivre. Ho et l'étudiant diplômé Haiping Wang soupçonnaient que ces adaptations pourraient également révéler des vulnérabilités propres aux règlements intratumoraux T . Pour trouver ces vulnérabilités, ils ont analysé un ensemble de données sur l'expression des gènes Treg dans les tumeurs du sein et le sang compilé il y a quelques années par le laboratoire du directeur de Ludwig MSK, Alexander Rudensky.

Ils ont découvert que ceux-ci et d'autres paramètres intratumoraux de T ] ont exprimé des niveaux élevés de gènes impliqués dans l'absorption et le métabolisme des lipides – en particulier le CD36, un récepteur impliqué dans l'importation des lipides. Une analyse des T regs de patients atteints de mélanome humain menée par les chercheurs de Ludwig Memorial Sloan Kettering (MSK) Taha Merghoub et Jedd Wolchok a donné des résultats similaires.

Pour explorer le rôle du CD36 dans les regs T intratumoraux les chercheurs ont généré des souris dépourvues du gène CD36 uniquement dans leurs cellules Treg et les ont greffées d'un mélanome. «Nous avons constaté que la charge tumorale était réduite chez les souris déficientes en CD36», explique Wang, «et le nombre et la fonctionnalité des T regs ne diminuaient que dans les tumeurs, et non dans les autres tissus sains des souris. "

Carence en CD36 induite dans les regs intratumoraux de T une forme de suicide cellulaire connue sous le nom d'apoptose qui a été entraînée par une baisse de la santé et du nombre de mitochondries – les générateurs d'énergie des cellules. Une étude plus approfondie a révélé que le CD36 alimente l'activité du PPAR ™, une protéine essentielle à la genèse et au fonctionnement des mitochondries.

Le traitement de souris porteuses de tumeurs de mélanome avec un anticorps anti-CD36 a entraîné une baisse des regs T intratumoraux cela n'a pas été observé chez des souris témoins génétiquement identiques. Lorsque cet anticorps a été combiné avec une immunothérapie connue sous le nom de blocage PD-1, qui stimule une attaque des cellules T contre les cellules cancéreuses, la croissance tumorale a considérablement ralenti, prolongeant la survie des souris. «En ciblant le CD36 avec un anticorps, nous ne créons pas seulement des problèmes pour les regs intratumoraux de T nous créons également des problèmes pour la capacité de la tumeur à maintenir un microenvironnement immunosuppresseur et à entraver l'immunothérapie», explique Ho.

Le laboratoire de Ho travaille maintenant à traduire ces résultats en une thérapie potentielle contre le cancer tout en explorant comment le ciblage du CD36 pourrait être combiné avec d'autres interventions pour désactiver plus largement les T regs sélectivement dans les tumeurs. Ils explorent également quels autres types de tumeurs solides abritent des T regs qui dépendent du CD36 pour leur survie.

Cette étude a été soutenue par Ludwig Cancer Research, la Fondation suisse du cancer, l'Institut suisse du cancer expérimental Recherche, le Conseil européen de la recherche, le Cancer Research Institute, la Society for Immunotherapy of Cancer, les National Institutes of Health des États-Unis, la Research Foundation – Flanders, la Swiss Cancer Research Foundation, Swim Across America, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy and la Fondation de recherche sur le cancer du sein.

En plus de son poste à Ludwig, Ping-Chih Ho est professeur agrégé à l'Université de Lausanne.

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