Home / Science / Une nouvelle méthode de criblage identifie des composés anticancéreux potentiels qui réveillent les cellules T

Une nouvelle méthode de criblage identifie des composés anticancéreux potentiels qui réveillent les cellules T

Cette technique pourrait être utile pour mettre au point de nouveaux traitements d'association d'immunothérapie contre les cancers et les infections persistantes.

LA JOLLA, CA – Les scientifiques de Scripps Research ont mis au point une méthode permettant de découvrir rapidement des composés potentiellement anticancéreux capables de activité tumorale dans les cellules immunitaires appelées cellules T.

Les tumeurs cancéreuses se développent souvent parce qu'elles rendent les cellules T dysfonctionnelles ou «épuisées». La nouvelle méthode met au jour des composés médicinaux capables de restaurer la fonction de ces cellules T et de leur rendre les cancers vulnérables.

L'approche décrite dans une étude publiée dans Cell Reports pourrait également aider à rétablir les réponses des cellules T aux infections persistantes causées par des virus ou d'autres agents pathogènes. Il devrait donc accélérer le développement de nouvelles immunothérapies contre le cancer et les maladies infectieuses, y compris celles qui peuvent être combinées avec des médicaments d'immunothérapie existants pour améliorer leurs effets. Les scientifiques ont démontré l'utilité potentielle de cette approche en l'utilisant pour cribler rapidement une collection de plus de 12 000 médicaments – 19 découvertes pouvant réveiller les cellules T épuisées.

«Cette nouvelle méthode de criblage devrait être particulièrement utile car nous pouvons l'utiliser. non seulement pour identifier les composés qui rétablissent la fonction nécessaire des cellules T épuisées, mais également pour analyser rapidement ces cellules T et déterminer le fonctionnement de ces composés », a déclaré l'auteur principal Michael Oldstone, MD, professeur émérite au département d'immunologie et de microbiologie de Scripps Research.

Le nouveau système de dépistage – et dans une certaine mesure le domaine plus vaste de l’immunothérapie du cancer – est basé en partie sur des recherches effectuées au cours des dernières décennies par le laboratoire Oldstone et plusieurs anciens membres du laboratoire, notamment Rafi Ahmed, David Brooks et John Teijaro, avec d’autres scientifiques qui ont mené des recherches sur les animaux pour déterminer comment le système immunitaire répond à la chorioméningite lymphocytaire virale. s (LCMV).

Une variante unique du LCMV appelée «clone 13» établit une infection persistante en épuisant les lymphocytes T spécifiques du virus nécessaires à la suppression de l'infection. Pour ce faire, il amplifie les signaux via les récepteurs des cellules T, tels que PD-1 et IL-10. La découverte que le clone 13 du LCMV peut survivre en désactivant les lymphocytes T anti-LCMV a été rapidement suivie par la reconnaissance du fait que les cancers persistaient souvent par le même truc.

Immunothérapies qui bloquent la signalisation de PD-1 ou de récepteurs agissant de manière similaire pour restaurer les lymphocytes T «Les réponses anticancéreuses comptent parmi les médicaments anticancéreux les plus puissants disponibles à ce jour. Ces traitements permettent de sauver de nombreux patients qui présentaient des tumeurs apparemment incurables. Mais parce que le traitement avec ces médicaments ne fonctionne généralement bien que pour quelques cancers, y compris le mélanome, et moins souvent pour d'autres cancers, les scientifiques soupçonnent que ces cancers détournent généralement plusieurs voies des cellules T inhibitrices. Cela suggère qu'une combinaison d'immunothérapies dirigées vers différentes voies moléculaires pourrait être plus efficace que le traitement actuel.

"L'idée est maintenant de développer davantage de médicaments d'immunothérapie et de trouver les meilleures combinaisons possibles", déclare Oldstone.

Un succès prometteur

Le nouveau système de criblage est conçu pour permettre aux scientifiques de trouver rapidement de tels médicaments – en l'occurrence, des composés à petite molécule actifs sur le plan pharmacologique qui pourraient fonctionner mieux que, ou augmenter, les immunothérapies injectables actuelles avec anticorps sont maintenant disponibles.

Le système utilise les lymphocytes T épuisés par le clone 13 du LCMV et détecte les signes de reprise d'activité dans ces cellules lorsqu'un composé testé permet de les réactiver. Un des avantages du nouveau système de filtrage est qu’il est spécifique et hautement automatisé. ainsi, des milliers de composés peuvent être testés en quelques jours, et les «résultats obtenus» sont vérifiés lors d'expériences impliquant des souris.

Oldstone et ses collègues ont appliqué le nouveau système de criblage à une bibliothèque de réutilisation de médicaments contenant plus de 12 000 composés approuvés par la FDA ou ont été testés en tant que médicaments potentiels. Ils ont rapidement identifié 19 hits – des composés qui, à des doses modestes, peuvent efficacement ressusciter l'activité des lymphocytes T. épuisés.

L'un de ces composés, le mébutate d'ingénol, est une molécule d'origine végétale déjà utilisée sous forme de gel (Picato). traiter la kératose actinique, une affection cutanée précancéreuse. Les chercheurs ont utilisé des éléments de leur système de criblage pour étudier les cellules T réactivées et ont déterminé que le mébutate d'ingénol rétablissait la fonction de ces cellules en activant des enzymes de signalisation appelées enzymes protéine kinase C, une voie d'activité connue de ce composé.

Co-first Les auteurs de l'étude et les boursiers postdoctoraux Brett Marro, PhD et Jaroslav Zak, PhD, du Département d'immunologie et de microbiologie, sont en train de collecter et d'explorer le potentiel thérapeutique d'autres succès rapportés pouvant être associés à des traitements bloquant la PD-1-. et un autre récepteur inhibiteur des cellules T, CTLA-4. En effet, un tel succès associé à un anticorps dirigé contre la PD-L1 est déjà en cours d'évaluation chez les patients.

Oldstone note que la nouvelle approche de dépistage est suffisamment flexible pour permettre de rechercher des composés qui ont d'autres effets sur les lymphocytes T. Activité des lymphocytes T pour le traitement des affections auto-immunes.

###

Les auteurs de l'étude, «Découverte de petites molécules pour le renversement de l'épuisement des lymphocytes T», ont également inclus Reza Beheshti Zavareh, chercheur postdoctoral de Scripps Research. Laboratoire Lairson et Luke Lairson, professeur agrégé au département de chimie.

Les instituts nationaux de la santé ont apporté leur soutien à la recherche (R01 AI099699, AI009484, AI123210 & AI118862, R21 AI141842).

Contacts avec les médias
Kelly Quigley
kquigley@scripps.edu

Article de journal associé

https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20191201 -oldstone-tcells.html
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119

Source

About Actus-sante

Check Also

Ouvrir la voie à la guérison de traumatismes complexes

#Sante Une étude majeure menée par des chercheurs de l’Université de La Trobe en Australie …

Laisser un commentaire