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Dynamique des protéines cruciales du système immunitaire – Actualite-sante

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Parmi les nombreuses merveilles du système immunitaire humain, le traitement des antigènes par les protéines de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC-I) est l'un des plus ahurissants. La manière exacte dont ces protéines remplissent leurs fonctions cruciales n’a pas été bien comprise. Mais à présent, des chercheurs de l’UC de Santa Cruz ont étudié en détail les interactions moléculaires clés impliquées dans la sélection et le traitement des antigènes par les protéines MHC-I.

Les nouvelles découvertes, publiées le 3 décembre dans . Academy of Sciences aident à expliquer certaines différences déroutantes entre les protéines MHC-I, avec des implications pour la compréhension des maladies auto-immunes et des réponses immunitaires aux infections et au cancer. Les résultats suggèrent également des façons dont les protéines MHC-I peuvent être manipulées en laboratoire pour une utilisation dans des applications diagnostiques et thérapeutiques.

"Notre découverte de ces mécanismes fondamentaux nous permet de développer des technologies offrant un potentiel énorme pour des objectifs diagnostiques et thérapeutiques," Nikolaos Sgourakis, professeur assistant de chimie et de biochimie à l'UC Santa Cruz et auteur correspondant de l'article.

Le rôle des protéines MHC-I est de permettre à chaque cellule du corps de présenter à sa surface des fragments de toutes les protéines produites dans cette cellule, typiquement environ 10 000 protéines différentes. Les fragments de protéines affichés par les protéines MHC-I à la surface des cellules sont balayés par des cellules immunitaires spécialisées, appelées cellules T cytotoxiques, capables de reconnaître les protéines étrangères d'une infection ou les protéines mutées d'une tumeur et de déclencher une réponse immunitaire.

" Ce système de codes à barres est en place pour montrer au système immunitaire ce qui se passe à l'intérieur, et les cellules T surveillent en permanence la surface des cellules pour détecter les codes à barres des protéines aberrantes ", a expliqué Sgourakis.

Sgourakis et son équipe, travaillant en étroite collaboration avec le groupe du coauteur Erik Procko de l'Université de l'Illinois, s'est concentré sur le processus de "chargement d'antigène" – comment les codes à barres de protéines sont sélectionnés et liés aux protéines MHC-I afin qu'ils puissent être affichés à la surface de la cellule. Les "chaperons" moléculaires jouent un rôle important dans la charge en antigène et aident à déterminer les fragments de protéines à afficher. Le nouvel article révèle comment l'interaction entre les protéines MHC-I et les chaperons façonne le répertoire des antigènes affichés.

Il existe des milliers de variants différents des protéines MHC-I humaines, produits par différents "allèles" des gènes du MHC-I. . La variabilité extrême des protéines MHC-I explique en grande partie la variation individuelle des réponses immunitaires, notamment les différences de sensibilité aux maladies auto-immunes, aux infections et au cancer. Chaque personne possède six allèles MHC-I principaux (trois hérités de maman et trois de papa), et chaque allèle peut afficher un sous-ensemble unique de tous les codes à barres possibles.

"Nos six protéines MHC-I échantillonnent une fraction de toutes les Des codes à barres sont générés dans nos cellules. Ceux qu'ils sélectionnent deviennent le répertoire des antigènes affichés, ce qui est différent pour chaque personne ", a déclaré Sgourakis.

L'équipe de Sgourakis a étudié quatre allèles différents du MHC-I, en examinant leurs interactions avec les chaperons moléculaires et les antigènes. Une des fonctions des chaperons est d’aider les protéines du CMH-I à se replier dans leurs formes actives et à les stabiliser pour éviter les mauvais repliements et l’agrégation. Toutefois, seuls certains allèles du CMH-I dépendent des chaperons pour la charge en antigène. Les nouvelles découvertes expliquent pourquoi et révèlent des détails importants sur le processus de sélection des antigènes

La clé de la compréhension de ces interactions était l’utilisation de techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) pour révéler des modifications structurelles dynamiques des protéines MHC-I. "Nous avons des structures cristallines statiques de protéines du CMH, mais nous ne pouvons pas comprendre pourquoi certaines sont dépendantes du chaperon et d'autres non", a déclaré Sgourakis. "Cela s'avère être une question de dynamique de protéine."

Les chercheurs ont découvert que si la structure tridimensionnelle de la molécule MHC-I était rigide, les chaperons ne sont pas impliqués dans la charge en antigène. Cependant, si le sillon de liaison au peptide présente une flexibilité, le chaperon interagira avec lui et facilitera le processus de chargement d'antigène. Le chaperon peut éjecter des antigènes ayant une faible affinité pour le sillon de liaison, garantissant que la protéine MHC-I ne se lie qu'aux antigènes de haute affinité pouvant être affichés à la surface de la cellule dans la conformation appropriée pour activer une réponse des cellules T.

rainure flexible peut permettre à la molécule de CMH-I d’adapter une gamme plus large d’antigènes, a déclaré Sgourakis. "Le système immunitaire doit couvrir tous ces codes à barres possibles avec un nombre limité d'allèles MHC-I. Une des façons de le faire est que le groove contraignant adopte différentes formes, mais que cette flexibilité a un prix. Vous devez disposer d'un mécanisme. pour stabiliser ces protéines plus souples – d’où les chaperons ", a-t-il déclaré.

Sgourakis a déclaré que son laboratoire pouvait désormais utiliser des chaperons dans une procédure à haut débit pour créer des bibliothèques de complexes de protéines MHC-I codés à code-barres englobant des centaines de peptides différents. dans le dépistage des cellules T chez les patients et la détermination de leurs spécificités antigéniques. Cette procédure a des applications potentielles en immunothérapie pour le cancer et d'autres maladies. Sgourakis a déclaré que son équipe explorait activement cette orientation pour le développement de l'immunothérapie du cancer en collaboration avec des chercheurs cliniques de l'hôpital pour enfants de Philadelphie.

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