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Combiner les ressources des sondes chimiques pour optimiser la recherche biomédicale, exhortent les scientifiques – Actualite-sante

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Un nouveau rapport exhorte les chercheurs en biomédecine à utiliser les ressources Web en ligne avec précaution, en tenant compte de leurs avantages et inconvénients complémentaires, lors de la sélection de sondes chimiques à petites molécules pour répondre à leurs questions de recherche.

Dans un «rapport spécial» publié aujourd'hui dans la revue Future Medicinal Chemistry aujourd'hui (jeudi), des scientifiques de l'Institut du cancer, Londres, ont procédé à la première évaluation complète de toutes les ressources accessibles au public sur les sondes chimiques.

Le rapport recommande vivement recommande aux chercheurs d'éviter les informations générales relatives aux moteurs de recherche et aux catalogues de fournisseurs et d'utiliser plutôt deux types de ressources en ligne – analyses d'experts et approches de calcul de données massives – afin de prendre les meilleures décisions concernant les sondes chimiques à utiliser dans la recherche biomédicale, ainsi que pour éviter une sélection médiocre d'outils pouvant conduire à des conclusions erronées.

Les sondes chimiques à petites molécules sont importantes Ools largement utilisés par les scientifiques pour modifier – généralement pour inhiber – l’activité de protéines individuelles dans des cellules ou organismes isolés, et donc pour déterminer leur fonction. Les sondes chimiques sont également utilisées pour tester le rôle d'une protéine particulière dans des maladies telles que le cancer et pour aider à valider cette protéine en tant que cible pour de futurs médicaments.

Les sondes à petites molécules offrent une approche alternative aux technologies génétiques telles que l'interférence d'ARN. et CRISPR – en fait, les approches chimiques et génétiques sont très complémentaires et très efficaces lorsqu'elles sont utilisées ensemble.

Malheureusement, de nombreux composés à petite molécule qui ont été revendiqués comme sondes chimiques et souvent utilisés très largement ne sont pas suffisamment spécifique à la protéine d'intérêt – et leur utilisation peut générer des résultats incorrects. Certains composés atteignent quelques cibles protéiques supplémentaires, tandis que d'autres en touchent beaucoup d'autres.

Il est urgent de fournir aux chercheurs en sciences biomédicales les informations voulues pour qu'ils puissent sélectionner les meilleures sondes chimiques possibles pour leurs expériences, ce qui leur permettra de mener à bien leurs recherches. Les conclusions sont robustes.

Un problème majeur réside dans le fait que les informations sur les sondes chimiques potentielles sont disséminées dans de nombreuses publications scientifiques et d'autres sources, ce qui empêche les scientifiques de choisir en connaissance de cause, en particulier si le chercheur n'est pas un expert. en biologie chimique, en pharmacologie ou en découverte de médicaments. Heureusement, des ressources en ligne sur les sondes chimiques ont été mises au point au cours des dernières années pour aider le public.

L'équipe de chercheurs en sondes chimiques de l'Institut du cancer (ICR) discute des différentes ressources Internet fournissant des informations. guider le choix des outils chimiques – en trouvant qu'ils ont tous leurs forces et leurs limites. Ils fournissent des conseils conviviaux sur la manière de naviguer dans ces ressources afin de sélectionner les meilleures sondes chimiques possibles pour les besoins des chercheurs.

Le rapport souligne la valeur des ressources qui fournissent des analyses écrites par des experts en sondes chimiques. Il met en particulier l'accent sur le portail des sondes chimiques, où des experts en biologie chimique évaluent actuellement 192 sondes chimiques pour 181 protéines d'intérêt différentes et donnent des conseils sur la meilleure façon de les utiliser. Le portail contient également des informations sur environ 200 autres petites molécules qui ne devraient plus être utilisées, même si bon nombre d'entre elles ont peut-être déjà été utilisées de manière intensive par le passé.

Il existe également des limites aux ressources qui font appel à des pairs experts. la revue. Par exemple, la plupart des sondes évaluées sur le portail des sondes chimiques agissent sur des familles de protéines particulières (kinases, récepteurs couplés aux protéines G, phosphodiestérases, protéines épigénétiques et membres de la famille BCL2) et de nombreuses autres familles de protéines ne sont pas encore couvertes. En outre, il n’est pas facile de garder ces ressources à jour, car elles reposent sur une saisie manuelle d’examinateurs bénévoles. Des modifications sont en cours pour traiter ces points et apporter d'autres améliorations au portail.

Le rapport souligne également l'utilité des ressources permettant une évaluation objective des sondes chimiques à l'aide d'une analyse informatique quantitative à grande échelle. Il met en évidence Probe Miner, une ressource publique accessible sur Internet qui a été lancée par l'équipe de recherche ICR en 2017 avec un financement de Wellcome. Probe Miner présente plusieurs avantages essentiels. Il est objectif, fondé sur des données, quantitatif et très complet – basé sur les données de bioactivité de plus de 300 000 petites molécules agissant sur plus de 2 300 protéines humaines. Les bases de données sous-jacentes sont fréquemment mises à jour, garantissant que les analyses sont effectuées à l'aide des informations les plus récentes.

Les chercheurs ont également averti que certaines sources de données et sondes chimiques risquaient de ne pas figurer dans ces systèmes informatiques – et que le classement des sondes pourrait difficile à interpréter pour les biologistes ne possédant pas une expertise détaillée en biologie chimique.

Le rapport conclut que l’amélioration continue des ressources en ligne améliorera la sélection de sondes chimiques de haute qualité et augmentera la robustesse de la recherche biomédicale. Il recommande que les ressources complémentaires examinées par des experts et basées sur des données informatiques soient utilisées en parallèle pour garantir les meilleures décisions quant aux outils chimiques à utiliser – et que cela pourrait contribuer grandement à résoudre les principaux problèmes liés à l'utilisation abusive actuelle. des sondes chimiques en science biomédicale et découverte de médicaments

Les auteurs reconnaissent également qu’il est très difficile de sensibiliser les biologistes aux ressources disponibles et d’encourager leur utilisation. Ils encouragent la large diffusion des recommandations du rapport et l'adoption par les chercheurs, les bailleurs de fonds de la recherche, les revues et les fournisseurs afin d'améliorer la qualité et la robustesse de la recherche biomédicale.

Co-responsable de l'étude, le professeur Bissan Al-Lazikani, chef du département Science des données de

"Les sondes chimiques sont des outils essentiels de la recherche biomédicale, elles jouent un rôle clé dans la compréhension du fonctionnement des protéines et de leur impact sur les cellules cancéreuses. Ces outils chimiques alimentent souvent le début de Il est donc de la plus haute importance que les scientifiques choisissent des sondes chimiques pour leurs expériences, ce qui peut donner des résultats peu fiables ou trompeurs.

"Ces cinq dernières années, nous avons ont constaté une augmentation des efforts pour rassembler toutes les données disponibles sur les caractéristiques et la qualité des sondes chimiques dans des bases de données accessibles au public, y compris notre propre base de données ressource, Probe Miner.

"Lors de notre examen des différentes ressources de sondes chimiques en ligne disponibles, nous avons constaté qu'elles présentaient toutes des avantages, et que les approches Big Data constituaient une avancée majeure dans la mise en commun des technologies les plus récentes. preuve. Nous devons vraiment combiner les différentes sources d'informations afin que les chercheurs puissent obtenir les meilleures informations possibles sur les sondes chimiques. "

Le Dr Albert Antolin, co-responsable de l'étude, chercheur postdoctoral Sir Henry Wellcome en pharmacologie des systèmes à l'Institut du cancer de la recherche , Londres, a déclaré:

"Pour être utiles à la recherche, les sondes chimiques doivent en réalité être plus sélectives pour une cible que de nombreux médicaments utilisés pour traiter les patients, où l’efficacité et la sécurité du traitement sont les critères les plus importants. Si les chercheurs veulent découvrir le rôle exact d’une protéine particulière dans l’organisme ou dans une maladie, agir sur plusieurs cibles peut être trompeur ou totalement inacceptable.

"Il existe un grand volume d’informations sur les sondes chimiques potentielles, mais les informations étant réparties dans différents formats, les chercheurs en biomédecine ont donc besoin d'aide pour trouver les meilleurs outils chimiques de haute qualité pour leurs recherches. "

Le co-responsable de l'étude, le professeur Paul Workman, directeur de l'Institut du cancer, Londres, a déclaré :

"La mauvaise sélection et l'utilisation de sondes chimiques peuvent conduire à des résultats incorrects et trompeurs. Dans certains cas, l'utilisation de composés de qualité médiocre a conduit les scientifiques à se tromper complètement, faisant perdre un temps précieux et des fonds, et même fois la découverte de médicaments pour le traitement des patients.

"Il est extrêmement important que nous fassions connaître l’importance de choisir avec prudence les meilleures sondes chimiques possibles la recherche biomédicale, afin que nous puissions mettre un terme à l'utilisation continue d'outils obsolètes et nous assurer que la science biomédicale aboutit à des résultats robustes et fiables.

"L'utilisation de ressources de sondes chimiques organisées par des experts aux côtés de celles utilisant des approches Big Data est la meilleure solution." façon de sélectionner la bonne sonde sur la base des preuves les plus récentes. Nous exhortons les chercheurs, les bailleurs de fonds, les revues scientifiques et les vendeurs à utiliser les recommandations du rapport. "

Notes aux rédacteurs:

Le rapport contient un diagramme utile, fournissant un flux de travail qui combine les avantages complémentaires. du Chemical Probes Portal (rapport d'expert), Probe Miner (couverture plus étendue, objective, quantitative, fréquemment mise à jour) et d'autres ressources pour aider les chercheurs à faire en sorte que les meilleurs choix de sondes chimiques soient faits pour une cible protéique particulière.

A propos des sondes chimiques

La qualité et l'utilité des sondes chimiques dépendent de caractéristiques telles que leur degré de liaison à la cible et leur capacité à modifier leur fonction, ainsi que leur capacité à pénétrer dans les cellules. Il est tout aussi important de savoir avec quelle précision les sondes chimiques se lient à leur protéine cible par rapport à d'autres protéines.

Certains composés qui sont prétendus être des sondes chimiques sélectives sont en fait bin à des centaines de protéines et celles-ci ne doivent pas être utilisées comme des outils spécifiques pour la recherche biomédicale. D'autres se lient à quelques autres protéines et peuvent être utilisées, mais avec les soins appropriés.

Problèmes avec certaines sources d'informations

Les vendeurs de sondes chimiques fournissent souvent des détails utiles sur leurs propriétés biochimiques, mais Le rapport met en garde de ne pas baser les évaluations de sondes sur les informations fournies dans les seuls catalogues de fournisseurs, en particulier les informations fournies manquent d'opinions d'experts et sont souvent trompeuses ou obsolètes.

Le rapport recommande également de ne pas s'appuyer sur des moteurs de recherche généraux tels que Google et scientifique. recherches basées sur les taux de citations, car elles conduiront inévitablement à la hiérarchisation des anciennes sondes qui ne sont plus adaptées, remplacées par de nouvelles et meilleures sondes.

Exemples d'utilisation inappropriée de sondes chimiques

Le rapport donne l'exemple d'un composé appelé LY294002 qui est utilisé depuis les années 1990 pour étudier la protéine PI3 kinase, mais qui a une faible puissance d'action. cible souhaitée et s’est depuis lors avéré capable de se lier à et d’inhiber toute une gamme d’autres protéines. De meilleures sondes de PI3 kinase ont maintenant été identifiées – y compris les petites molécules pictilisib et alpelisib – et pourtant, le LY294002 a été cité dans plus de 10 000 articles scientifiques et continue d'être largement utilisé dans les études sur la PI3 kinase. Le portail des sondes chimiques déconseille son utilisation et son score est médiocre pour Probe Miner.

D'autres exemples de composés de qualité médiocre utilisés comme sondes chimiques incluent certains inhibiteurs de la N-myristoyltransférase humaine et de l'interaction protéine-protéine Keap1-Nrf2. 19659003] L'utilisation de sondes chimiques inappropriées ou obsolètes pour étudier les protéines peut rendre les études peu fiables.

L'Institut du cancer, Londres, est l'un des organismes de recherche sur le cancer les plus influents au monde.

Scientifiques et cliniciens de l'Institut de la recherche sur le cancer (ICR) travaillent chaque jour pour avoir un impact réel sur la vie des patients atteints de cancer. Grâce à son partenariat unique avec le Royal Marsden NHS Foundation Trust et à son approche «du chevet au lit», l'ICR est en mesure de créer et de produire des résultats d'une manière que les autres institutions ne peuvent pas. Ensemble, les deux organisations sont classées dans les principaux centres de recherche et de traitement du cancer dans le monde.

L’ICR affiche un bilan remarquable en matière de réalisations depuis plus de 100 ans. Il a fourni la première preuve convaincante que les dommages à l'ADN est la cause fondamentale du cancer, posant ainsi les bases de l'idée désormais universellement reconnue que le cancer est une maladie génétique. Il est aujourd'hui un chef de file mondial dans l'identification de gènes liés au cancer et la découverte de nouveaux médicaments pour le traitement personnalisé du cancer.

Collège de l'université de Londres, l'ICR est l'établissement universitaire le mieux classé au Royaume-Uni pour la qualité de la recherche. enseignement supérieur de distinction internationale. Elle a le statut d'organisme de bienfaisance et s'appuie sur le soutien d'organisations partenaires, d'organismes de bienfaisance et du grand public.

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