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Apprendre à arrêter le cancer à la racine – Actualite-sante

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Pourquoi certains cancers reviennent-ils? Parfois, un traitement peut éliminer efficacement les cellules cancéreuses à des niveaux indétectables, mais si le traitement cesse, le cancer peut réapparaître. C'est le cas de la leucémie myéloïde chronique traitée avec des médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase. Ces médicaments ont considérablement amélioré les résultats cliniques et généré des taux sans précédent de réponses complètes et de survie à long terme. Pour obtenir ces résultats, les patients doivent prendre le médicament jusqu'à la fin de leur vie.

"Des essais cliniques sur l'effet de l'arrêt du médicament ont montré qu'au moins la moitié des patients avaient une rémission sans traitement, mais dans l'autre cas. Le docteur Daniel Lacorazza, professeur agrégé de pathologie et d'immunologie au Baylor College of Medicine et chercheur principal au laboratoire d'immunologie et d'hématologie expérimentale du Texas Children's Hospital "Nous pensons que la rechute survient parce que les inhibiteurs de la tyrosine kinase affectent la plupart des cellules de la leucémie myéloïde chronique, mais pas les cellules souches de la leucémie. C'est comme enlever l'arbre, mais laisser les racines qui peuvent pousser de nouvelles pousses."

population de petites cellules qui initie et entretient la leucémie. Les cellules souches peuvent se régénérer via un mécanisme d'auto-renouvellement mal compris et entrent dans une voie de développement qui donne naissance à de nouvelles cellules leucémiques. Lacorazza et ses collègues pensent que des indices sur une rémission sans traitement pourraient être trouvés dans ce mécanisme peu connu d'auto-renouvellement.

"Les résultats des essais d'abandon du médicament suggèrent qu'un traitement pourrait ne pas être possible avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase seuls. Nous pensons que de nouvelles avancées dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique pourraient émerger de l'identification de nouveaux mécanismes d'auto-renouvellement des cellules souches de la leucémie et du développement de médicaments ciblant spécifiquement ces mécanismes ", a déclaré Lacorazza, également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor.

Un consensus de patients soutient la recherche de nouveaux traitements pour les cellules souches de la leucémie qui élimineraient la leucémie sans avoir à prendre le médicament à vie et à gérer les effets secondaires. Des rémissions sans traitement réduiraient également le fardeau émotionnel et financier d'une population toujours croissante de patients atteints de leucémie myéloïde chronique suivant un traitement à vie.

Trouver des indices sur l'auto-renouvellement de cellules souches par la leucémie

Lacorazza et ses collègues voulaient mieux comprendre comment les cellules souches de la leucémie se renouvellent. Leur objectif était d'identifier une étape du processus qui pourrait être manipulée pour aboutir à l'élimination des cellules souches de la leucémie et à la prévention des rechutes.

"Dans mon laboratoire, nous avons travaillé avec des modèles murins pour étudier les cellules souches de la leucémie. Dans la population atteinte de leucémie myéloïde chronique. Plus précisément, nous avons étudié le rôle que KLF4 joue sur l'auto-renouvellement des cellules souches de la leucémie ", a déclaré Lacorazza.

KLF4, ou facteur de type Krüppel 4, est un facteur de transcription reconnu pour être essentiel dans le moi. -nouveau d'autres types de cellules, telles que les cellules souches embryonnaires, ainsi que d'autres types de cancer.

"Nous avons constaté que la suppression du gène KLF4 des cellules souches de la leucémie chez notre modèle de souris avait pour résultat des cellules souches instables spontanément perdues et perdues. par conséquent, les souris sont restées exemptes de leucémie ", a déclaré Lacorazza. "Nous avons également mené des études moléculaires pour explorer le mécanisme à l'origine de ce résultat. Un des changements majeurs en l'absence de KLF4 a été l'augmentation de la production de kinase DYRK2, une enzyme impliquée dans la stabilité des protéines, le contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose (mort cellulaire programmée). "

Les résultats suggèrent que KLF4 favorise la progression de la maladie chez ce modèle murin en réprimant la production de l'enzyme DYRK2. Les résultats suggéraient également qu'il était possible de faire l'inverse, en augmentant la production d'enzyme DYRK2, ce qui réduirait ou inhiberait la survie et l'auto-renouvellement des cellules souches de la leucémie.

Les chercheurs ont cherché à traduire ces résultats en clinique. moyens pharmacologiques possibles pour améliorer la stabilité de l'enzyme DYRK2. Une recherche dans la littérature a révélé un moyen potentiel d'atteindre cet objectif. Ils ont découvert que la vitamine K3 inhibe SIAH2, une enzyme impliquée dans la dégradation de DYRK2.

"Nous avons émis l’hypothèse que si nous inhibions SIAH2 avec de la vitamine K3, nous empêcherions ou réduirions la dégradation de DYRK2 et augmenterions donc probablement les niveaux.

Les chercheurs ont testé cette stratégie dans des lignées cellulaires de leucémie myéloïde chronique, dans leur modèle murin et dans des échantillons de patients en laboratoire. Les résultats étaient encourageants. Ils ont constaté que le traitement à la vitamine K3 augmentait le taux de DYRK2 et inhibait la prolifération des cellules souches de la leucémie.

A la recherche du bon médicament

"La vitamine K3 peut être toxique pour l'homme. Le K3 ne sera pas le médicament pour traiter les cellules souches de la leucémie, il a prouvé le concept que la stabilisation de l'enzyme DYRK2 pourrait aider à éliminer la population de cellules souches leucémiques ", a déclaré Lacorazza.

Lacorazza et ses collègues sont actuellement à la recherche de médicaments éliminer les cellules souches de la leucémie en toute sécurité chez les patients. "Nous pensons que cibler la majeure partie de la leucémie avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase et un nouveau médicament ciblant les cellules souches pourrait constituer une stratégie future pour que les patients atteignent une rémission sans médicament", a déclaré Lacorazza.

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